藥企怎樣保證包裝密封性的可持續合規——關于頂空氧，殘氧監測可能被發補的問題分析以及成功案例分析
背 景
針對最近接到的幾起對充氮藥品要求進行頂空氧及殘氧分析相關的被發補的內容，我們根據工藝流程做了梳理分析以及案例研究，做了此次分享。眾尋（眾林實驗室）在包裝密封性研究方面有很豐富的經驗，如果有相關問題，歡迎大家共同探討。
問題探討
有些藥品對氧敏感，因此需要在無氧或低氧環境下灌裝。在灌裝過程中經常監測頂空氧水平，作為凈化系統的過程中控制(IPC)，用于使頂空氧水平低于所需的規格，同時對頂空氧的監測也是產品全生命周期需要做的事情。
風險點1：質量源于設計(QbD)是藥品開發的指導方針。所以首先充氮工藝被建議納入工藝描述。這就要求在包裝工藝中加入充氮過程的SOP，并且要對整個包裝工藝設計的合理性進行驗證，確定包裝過程中的各項參數設置的是否合理。這就需要結合對成品以及產品全生命周期進行頂空氣體殘氧量分析和包裝密封性測試（CCIT）來驗證。其中激光頂空氣體分析法是利用激光光譜學直接量化密封無菌包裝內的氣體濃度，是USP1207推薦的確定性無損檢測法。
風險點3：結合參比制劑實際情況（效期末的殘氧量），參考USP1207及《化學藥品注射劑包裝系統密封性研究技術指南（試行）》等合理設計實驗，結合包裝材質（硬質容器）根據頂空氣體（組成是否存在變化）對產品質量的影響情況以及本品在其生命周期中可能暴露的環境等確定最大允許泄露限度，特別注意陽性對照樣品孔徑設置的合理性及對檢測方法靈敏度的考察。
最大允許泄露限度MALL（Maximum Allowable Leakage Limit）可參照USP1207：剛性包裝上直徑約0.1微米的孔徑液體泄漏風險很小，直徑0.3微米的孔徑會有微生物侵入的風險。產品剛性包裝可采用的MALL為6x10-6mabr·L/s，相當于直徑介于0.1~0.3微米的孔。
參考 USP1207，多數情況下包裝產品的MALL尚未明確（如柔性包裝材料或具有復雜冗長的密封接口的包裝），或方法的檢測限顯著高于MALL時，此時就需要采用2種方法（其中一種推薦微生物挑戰法），進行比較研究。USP1207.2 的“檢漏測試技術”中，對微生物挑戰法的測試靈敏度描述為第 4 級（>5~10µm），確定性方法（如真空衰減和高壓放電）的靈敏度描述為3級（＞1~5μm）。因此陽性對照樣品孔徑可設置多個孔徑（如2、3、5、10微米）對檢測方法靈敏度進行考察。
風險點4：商業化生產采用的密封性檢查方法應經過規范驗證，測試頻次應基于對所用容器和密封系統的知識與經驗，結合相關指導原則指定合理科學的取樣計劃和取樣量。
另外穩定性試驗可參考《中國藥典》9 0 0 1 原料藥物與制劑穩定性試驗指導原則，和《中國藥典》9 4 0 2 生物制品穩定性試驗指導原則。
案例分析
頂空分析在產品穩定性研究中的應用
結 論
分 享
眾尋（眾林實驗室）在包裝密封性（CCIT)研究方面有很豐富的經驗，掌握了很多被法規推薦的先進的檢測方法，并有獨立的實驗室，配備先進的檢測設備以及專業的技術人員。做過很多CCIT的成功案例，幫助眾多藥企順利通過審核，眾林敬待您的垂詢！
