確保深冷藏產品的容器密封完整性的整體方法

活病毒疫苗和基于基因和細胞的治療有時需要深冷藏存溫度(-80℃到低溫，-196℃)保持制劑的活性和有效性。研究表明，這些深冷藏溫度會給包裝部件的密封性能帶來風險。因此，必須在一個整體框架內開展強有力的開發工作，選擇合適的包裝部件，并對密封過程進行限定，使深冷藏和運輸過程中容器關閉完整性(CCI)問題的風險最小化。

到目前為止，對-80℃塞瓶CCI的調查工作已經確定了以下關鍵領域，以確保在深冷藏存溫度的CCI：

• 選擇適當的包裝組件組合，考慮到最壞的情況和堆棧公差。

“為了密封一個塞瓶，施加的應力（密封力）會使彈性塞在容器密封表面上變形或壓縮。”

• 合格的軋蓋過程，以產生穩健一致的塞壓縮密封。

 

 

 

CCIT方法的方法學開發研究

 

 

為了量化-80℃儲存在塞瓶CCI的風險，需要CCI測試方法，可以在開發研究期間生成基于科學的數據。在過去的幾年里，利用基于頂空氣體分析的CCI測試方法，為深度冷庫產品生成了大量的數據。大多數這項工作都是在開發過程中進行的，以支持選擇適當的包裝部件和合格的密封過程。在那里也是GMP產品100%CCI測試的例子。

激光頂空分析作為一種CCI測試技術具有以下幾個優點：

• 測量是無損的，已經分析的CCI可以保存為其他目的。

• 測量是快速的；幾秒鐘的測量時間允許生成數據，直截了當的方式測試數百（或數千）西林瓶，以獲得統計洞察密封性能作為各種參數的函數。

• 產品瓶可立即測量，從冷藏環境中取出。

使用頂空分析進行CCI測試利用了一個事實，即泄漏的西林瓶將與周圍的儲存環境交換氣體。當西林瓶最初從室溫儲存在-80℃時，由于溫度的降低，頂空內出現了部分真空。如果存在泄漏，存儲環境的大氣將流入瓶頂空。當泄漏的西林瓶被帶出冷庫時，西林瓶可以重新密封內部的冷密氣體。當西林瓶繼續升溫時，瓶內氣體膨脹，導致西林瓶正壓。這種類型的泄漏在深冷藏存可以通過測量增加的頂空壓力來識別，或者在干冰儲存的情況下，通過提高二氧化碳水平來識別。

 

 

 

殘余密封力用于驗證軋蓋質量以確保-80℃良好的密封

 

 

 

為了密封加膠塞的西林瓶，施加的應力（密封力）將膠塞變形或壓縮在容器密封表面。這在膠塞中引起相應的應變，在西林瓶/塞界面產生接觸應力。應變是“鎖定在“通過施加和卷曲鋁套圈超過塞。這個鎖定壓縮，或存儲的內部能量，稱為殘余密封力(RSF)。RSF是一種壓縮橡膠塞法蘭在壓合鋁密封后繼續施加在西林瓶密封表面上的應力，是西林瓶密封密封性的一種測量方法。通過將RSF測量與包裝開發過程中的塞壓縮和CCI測試相關聯，它們可以作為容器密封密封完整性風險的預測指標。特別是，研究表明，RSF測量是評價深冷庫密封質量的一種合適的定性測試方法。圖1總結了一項包裝開發研究的結果，將RSF與通過改變軋蓋設置而實現的橡膠塞壓縮相關聯。

 

 

如圖1所示，RSF測試可用于表征密封質量蓋瓶通過與塞壓縮的相關性。這些值可用于建立各種類型的軋蓋設備的最佳軋蓋工藝參數，從而便于不同設施中不同設備上制造的密封瓶的密封質量的比較和一致性。

圖2中的數據演示了RSF測試如何啟用a的特性、優化和最終驗證軋蓋線。初步的RSF測試表明，軋蓋西林瓶具有相對較低的RSF值(~35N) 和較大的西林瓶之間的變異性。優化軋蓋參數提高了軋蓋生產線的性能，使西林瓶生產具有更高的RSF值在更一致的范圍內。

正如前文所述，穩健的軋蓋是西林瓶在超低溫存儲中保持CCI的關鍵因素。除了與膠塞壓縮有關的RSF研究外，還可以研究RSF與CCI之間的相關性。圖3顯示了儲存在-80℃疫苗西林瓶的研究結果。用頂空分析的無損CCI測試結果與對同一西林瓶進行的RSF測量結果相關。紅色數據點表示西林瓶被剔除，是由于在冷藏過程中失去了CCI，剔除是根據頂空CCI測試方法定義的檢測限來實現的。而綠色的點代表西林瓶是可接受的，因為保持了良好的CCI。圖3顯示了低的RSF數據和增加的CCI風險相關，作為降低深冷藏過程中CCI風險的完整策略的一部分，制造商啟動了一個計劃，在該計劃中軋蓋生產線采用RSF進行優化和驗證，成品采用激光頂空CCI測試，作為過程控制活動的一部分。

 

 

小結

 

 

在-80℃深冷藏可以帶來暫時失去西林瓶CCI的風險。識別適當的初級包裝部件和嚴格的軋蓋過程驗證可以降低CCI風險。一種基于科學的整體方法涉及執行包裝和過程開發研究，以生成穩健數據，來表明深冷藏和運輸過程中西林瓶保持良好CCI的一致性。

 

 

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